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眾所周知，2013年Science雜志將免疫治療評(píng)為“年度十大科學(xué)突破”之首，從此打開(kāi)了腫瘤治療得全新篇章，以黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為代表得多個(gè)癌種接連證實(shí)了免疫治療得臨床意義與價(jià)值。
著名帕博利珠單抗KEYNOTE系列研究得頭號(hào)臨床試驗(yàn)KEYNOTE-001研究5年隨訪結(jié)果顯示帕博利珠單抗用于初治或經(jīng)治晚期NSCLC可以帶來(lái)長(zhǎng)期得生存獲益，在PD-L1≥50%得晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率更是達(dá)到29.6%[1]。
但對(duì)于免疫治療得了解真得足夠“透徹”了么？2021年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，來(lái)自悉尼大學(xué)得Nick Pavlakis教授詳解了免疫治療需要研究得開(kāi)放性和未回答問(wèn)題：What We Do and Do Not Know。
關(guān)于免疫治療，我們知道些什么？
▌ 轉(zhuǎn)移性NSCLC（mNSCLC）
在mNSCLC得二線治療中，單藥PD-1和PD-L1抑制劑在鱗狀以及非鱗狀患者中均優(yōu)于多西他賽。而在一線治療中，一線鱗狀和非鱗狀中得免疫治療單藥研究結(jié)果顯示[2][3]：
如果PD-L1 TPS≥50%或≥1%，則帕博利珠單抗優(yōu)于化療
在PD-L1高表達(dá)者中，阿替利珠單抗優(yōu)于化療
如果PD-L1 TPS≥50%，則Cemiplimab優(yōu)于化療。
一線治療聯(lián)合方案中，研究證實(shí)帕博利珠單抗+化療優(yōu)于化療，且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)以及病理分型；在非鱗狀NSCLC患者中，阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗（ABCP）優(yōu)于化療+貝伐珠單抗（BCP）。
同時(shí)雙免疫治療方案也備受——研究證實(shí)當(dāng)PD-L1 TPS≥1%時(shí)，伊匹木單抗+納武利尤單抗（IPI/NIVO）優(yōu)于化療；在鱗狀和非鱗狀NSCLC中，IPI/NIVO + 2個(gè)周期化療均優(yōu)于化療，且不考慮PD-L1 TPS評(píng)分。
Nick Pavlakis教授總結(jié)了進(jìn)展期NSCLC治療得思維導(dǎo)圖如下[3]：
圖1 進(jìn)展期NSCLC治療思維導(dǎo)圖
▌ 早期NSCLC
III期NSCLC放化療后使用度伐利尤單抗可改善生存[4]；IMpower010研究證實(shí)可切除II-IIIA期NSCLC患者接受幫助化療后，再使用阿替利珠單抗幫助治療可改善無(wú)病生存率[5]。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，阿替利珠單抗組得從隨機(jī)至復(fù)發(fā)時(shí)間優(yōu)于可靠些支持治療（BSC）組。
CheckMate-816研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、全球多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)與單純含鉑雙藥化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除NSCLC（ⅠB期-ⅢA期）新幫助治療得療效和安全性。研究結(jié)果顯示：納武利尤單抗聯(lián)合化療組病理學(xué)完全緩解（pCR）率達(dá)24.0%，納武利尤單抗聯(lián)合化療組與單純化療組手術(shù)率分別為83%和75%，切除范圍：肺葉切除術(shù)比例分別為77%和61%，肺切除術(shù)比例分別為17%和25%；相較單純化療組，納武利尤單抗聯(lián)合化療組中位手術(shù)時(shí)間未增加[6]。
關(guān)于免疫治療，還有哪些亟待探索得方向？
▌ 免疫治療選擇得可靠些生物標(biāo)志物是什么？
到目前為止，PD-L1免疫組織化學(xué)（IHC）是預(yù)測(cè)獲益程度（PD-L1 TPS評(píng)分高則意味著獲益更大）得可靠些生物標(biāo)志物。而腫瘤突變負(fù)荷（TMB）盡管前景良好，但作為肺癌獲益預(yù)測(cè)因素得數(shù)據(jù)不一致。也從分子因素上來(lái)判斷獲益人群，比如存在EGFR、ALK（ROS1）突變得人群可以從免疫治療獲益人群中排除，KRAS突變是否能夠成為獲益預(yù)測(cè)因子，相關(guān)數(shù)據(jù)仍未經(jīng)前瞻性數(shù)據(jù)驗(yàn)證，有研究顯示基因共突變可能介導(dǎo)免疫治療療效，例如：TP53（+）、STK11和KEAP1（-）。
▌ 不同PD-L1表達(dá)得晚期NSCLC患者可靠些治療方案是什么？
PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)應(yīng)該選擇化療聯(lián)合免疫治療還是雙免+化療？如果患者PD-L1表達(dá)> 50%，還應(yīng)該給予化療么？這些都是臨床頗有爭(zhēng)議得問(wèn)題，目前得臨床決策考慮點(diǎn)在于患者自身因素、腫瘤負(fù)荷、偏好等，但仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
二線免疫治療是否能夠停藥還是要延續(xù)一線治療得用藥順序？也是亟待解決得問(wèn)題，有研究提示停止免疫治療用藥后仍能夠長(zhǎng)期存活，同時(shí)也有研究數(shù)據(jù)顯示連續(xù)使用納武利尤單抗得無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于1年固定持續(xù)時(shí)間[7]。
▌ 進(jìn)展期NSCLC再次進(jìn)展應(yīng)該如何選擇后續(xù)治療方案？
對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，Nick Pavlakis教授提供了以下思路：疾病進(jìn)展模式是否重要？重新開(kāi)始化療？即刻停止免疫治療并切換到化療？是否能夠使用另一種PD-（L）1抑制劑進(jìn)行再挑戰(zhàn)？目前有一些正在進(jìn)行中得研究旨在于回答以上問(wèn)題并提供高級(jí)別得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
INSIGNA研究是一項(xiàng)III期試驗(yàn)，探索了IV期非鱗狀NSCLC患者單用帕博利珠單抗作為一線治療疾病進(jìn)展后，培美曲塞和卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗是否優(yōu)于帕博利珠單抗得誘導(dǎo)治療+培美曲塞和卡鉑序貫帕博利珠單抗和培美曲塞維持治療。CONTACT-01是一項(xiàng)在既往接受過(guò)PD-L1/PD-1抑制劑和含鉑化療得轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）患者中比較阿替利珠單抗 + cabozantinib與多西他賽得III期、隨機(jī)研究。除此之外，一些研究也在探索免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)機(jī)得臨床問(wèn)題。
除了NSCLC以外，小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療也存在著一些臨床問(wèn)題：如何改進(jìn)顯示免疫檢查點(diǎn)抑制（ICI）聯(lián)合化療治療廣泛期SCLC獲益得初始研究？如何蕞好地整合放療？在現(xiàn)有治療方案中添加新型藥物表現(xiàn)將會(huì)如何？在局限期SCLC中，在放化療基礎(chǔ)上加用免疫檢查點(diǎn)抑制劑是否可改善結(jié)局？
▌ 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性得NSCLC是否能用免疫治療？
EGFR、ALK等常見(jiàn)突變靶點(diǎn)抑制劑給對(duì)應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性得NSCLC患者帶來(lái)了無(wú)限生機(jī)，再一次刷新了這部分患者得生存高度。但仍有一部分患者多線治療、更換不同EGFR、ALK抑制劑后疾病發(fā)生進(jìn)展，這部分患者如何能否使用免疫治療？效果如何？亟需更多研究來(lái)解決這些問(wèn)題。
▌ 如何克服免疫療法得耐藥性？
首先要采集患者病灶標(biāo)本以了解耐藥性得基礎(chǔ)、腫瘤微環(huán)境中得相互作用，尋找潛在逆轉(zhuǎn)耐藥得治療方式，比如免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療或者聯(lián)合立體定向放射治療（SBRT），但需要更多關(guān)于有效性得數(shù)據(jù)。PEMBRO-RT II期研究顯示，SBRT后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，對(duì)照組12周得應(yīng)答率為18%，試驗(yàn)組12周得應(yīng)答率為36%（p=0.07）。雖然該研究沒(méi)有達(dá)到預(yù)先確定得療效終點(diǎn)，但在PD-L1陰性亞組中觀察到PFS和總生存期獲益，這表明SBRT可能對(duì)治療冷腫瘤有效。
同時(shí)各種新型療法CAR-T、腫瘤疫苗、新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑（TIGIT抑制劑）等都給NSCLC患者未來(lái)得治療格局增添了新選擇和新希望。
Nick Pavlakis教授蕞后總結(jié)道：免疫治療無(wú)疑徹底改變了NSCLC患者得治療，但可切除NSCLC、晚期NSCLC得新標(biāo)準(zhǔn)治療、III期NSCLC、廣泛期SCLC等不同領(lǐng)域仍存在許多正在進(jìn)行得開(kāi)放性問(wèn)題。未來(lái)，研究者將進(jìn)一步探索選擇患者得可靠些生物標(biāo)志物、克服免疫治療耐藥性得方式以及可靠些免疫治療聯(lián)合組合等。
參考文獻(xiàn)：
[1]Edward B. Garon, Matthew D. Hellmann, Naiyer A. Rizvi, Enric Carcereny, Natasha B. Leighl, Myung-Ju Ahn, Joseph Paul Eder, Ani S. Balmanoukian, Charu Aggarwal, Leora Horn, Amita Patnaik, Matthew Gubens, Suresh S. Ramalingam, Enriqueta Felip, Jonathan W. Goldman, Cathie Scalzo, Erin Jensen, Debra A. Kush, and Rina Hui
Journal of Clinical oncology 2019 37:28, 2518-2527
[2]Shields MD et al. DOI: 10.1200/EDBK_321483 ASCO Educational Book 41;
[3]Steuer CE. DOI: 10.1200/OP.21.00305 JCO oncol Pract
[4]Antonia SJ et al: N Engl J Med 377:1919-1929, 2017
[5]Wakelee HA et al. ASCO 2021, abstract 8500: DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8500
[6]Spicer J et al: ASCO 2021, abstract 8503: DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8503
[7]Kimura et al. Cancer Commun (2019) 39:78; 2Waterhouse DM et al. J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3863-3873.
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